ЕМЛ4-АЛК у раку плућа и улогу кризотиниба
Ако вам је доктор рекао да имате АЛК-а или АЛК-позитивног карцинома плућа, можда ћете се осећати као да сте у земљи која говори страни језик без тумача. Шта је заправо АЛК, колико је често АЛК преуређивање, и како се лече особе са АЛК-позитивним раком плућа?
Дефиниција АЛК Мутације
АЛК преуређивање је абнормалност у гену који се може јавити у ћелијама карцинома као што су ћелије рака плућа.
Као брзи преглед, гени су дијелови хромозома у нашој ДНК који кодирају ствари попут наше боје ока и боје косе. Они су такође план који кодира протеине који покрећу процесе који одржавају наша тела глатко, или узрокују да се ћелије раздвајају и расте.
Ћелије рака су ћелије које су прошле неколико мутација гена - промене у геном-у процесу постајања ћелија рака. Као и људи, сваки рак је другачији и носи различите мутације и генетске промене. Ови мутирани гени заузврат кодирају протеине који су абнормални и изводе абнормалне функције - као што је покретање раста канцера.
Откривено 2007. године, мутација АЛК-а је мутација у гену под називом АЛК (анапластична лимфома киназа). Да би била прецизнија, ова мутација је уствари преуређивање гена - фузија два гена позната под називом АЛК и ЕМЛ4 (протеин повезан са ецхинодермом микротубулом попут 4.) Овај абнормални ген (фузиони ген) заузврат кодира абнормални протеин назван тирозин киназа (постоји много врста тирозин киназа).
Тирозин киназе су ензими (протеини) који делују као хемијски гласници, шаљу сигнале у центар за раст ћелија који говоре да ћелија дели и множи. Једноставно, тирозин киназа "погони" или диктира раст канцера (мутације као што је ЕМЛ4-АЛК фузиони ген познате су као "мутације возача").
Узбудљив део овог открића је да се сада неки ракови могу лечити инхибиторима тирозин киназе, лековима који блокирају тирозин киназу (у овом случају фузиони протеин ЕМЛ4-АЛК) и инхибирају раст канцера блокирајући сигнале који говоре ћелији да поделе. У суштини контролише прекидач "он-офф" рака, ови лекови су побољшали животе неких људи који живе са раком који имају АЛК мутације.
Неки људи су упознати са другом мутацијом која је пронађена код неких људи са малом ћелијском карциномом плућа, названом ЕГФР мутација . Ова мутација такође резултира стварањем абнормалних протеина тирозин киназе, а инхибитор ЕГФР тирозин киназе Тарцева (ерлотиниб) продужио је живот многих људи са карциномом плућа који имају тумор позитиван за ову мутацију.
Следећи чланци даље говоре о улози мутација у ћелијама карцинома:
Шта је АЛК-позитиван рак плућа?
АЛК позитиван карцином плућа односи се на људе који имају рак плућа који тестирају позитивно за АЛК мутацију (ЕМЛ4-АЛК фузиони ген.) Ова мутација је присутна код три до пет процената особа са раком немаличног ћелија плућа . То може звучати као мали број на први поглед, али с обзиром на велики број људи који су дијагностификовани са раком плућа сваке године у САД (процијењено да је више од 200.000 у 2017. години), тај број је у ствари прилично велики.
Да ли су АЛК преуређени само код рака плућа?
Овај ЕМЛ4-АЛК фузиони ген се такође налази код неких особа са неуробластомом и анапластичном великом ћелијском лимфомом .
Разјашњавање мутација код људи са раком
Збуњујућа и важна ствар је да ЕМЛ4-АЛК фузиони ген није наследна мутација као БРЦА1 и БРЦА2 мутација код неких људи са раком дојке (и неким другим раком). Људи који имају плућа плућа позитиван за ЕМЛ4 -АЛК фузиони ген нису рођени ћелијама које су имале ову мутацију и нису наслеђивале тенденцију да ове мутације имају од својих родитеља. Уместо тога, ово је стечена мутација која се развија у неким ћелијама рака као део развоја рака.
Дијагноза
АЛК мутација се дијагностикује молекуларним профилирањем узорка тумора. Важно је да урадите ово тестирање да се добије адекватна понуда ткива из биопсије плућа или операције плућа плућа. Истраживачи такође разматрају начине да се утврди да ли је АЛК мутација присутна пре него што се уради генетско тестирање или може заменити генетско тестирање. Неколико ствари које сугеришу АЛК мутације могу бити присутне укључују:
- Крвавост - Тест који се зове ЦЕА (царциноембриониц антиген) има тенденцију да буде негативан код људи са АЛК мутацијама.
- Радиологија - У једној студији, тумори позитивни за АЛК изгледали су чврсти и нису имали нешто што се назива појавом стакла. Насупрот томе, 50 одсто оних без мутације имало је радиолошке студије са изгледом брушеног стакла.
Међутим, у овом тренутку, молекуларно профилирање (генетско тестирање) остаје најбољи тест и представља стандард неге.
Ко је вероватно да има АЛК мутацију?
Типови мутација присутни код карцинома плућа варирају зависно од врсте карцинома плућа . Гени фузије ЕМЛ4-АЛК су далеко најчешћи код људи са врстом немаличног ћелијског карцинома плућа који се назива аденокарцином плућа . То је рекао, у ретким случајевима, АЛК је пронађен код људи са сквамозним ћелијским карциномом плућа (другом врстом не-малих ћелијских плућа плућа) и малим ћелијским карциномом плућа .
Постоје и одређени људи са којима је вероватније да имају АЛК фузиони ген. Ово укључује млађе пацијенте, људе који никада нису пушили (или су пуко пушили), жене и оне са источноазијском етничком припадношћу . У недавној студији откривено је да су пацијенти млађи од 40 година тестирали позитивни за ЕМЛ4-АЛК фузиони ген скоро 50 процената времена (за разлику од 3 до 5 процената људи свих старосних група са раком плућа).
Ко треба тестирати за АЛК мутацију (преуређивање)?
Неколико организација је заједно радило на развоју смјерница о томе ко треба тестирати на АЛК мутацију. Конзензус је био да сви пацијенти са напредним стадијумом аденокарцинома треба тестирати и за мутације АЛК и ЕГФР, без обзира на пол, историју пушења, друге факторе ризика и расу.
Једно ограничење је у томе што неки тумори имају подручја која изгледају као различити тип рака плућа. На пример, ткиво у једном делу биопсије може изгледати као аденокарцином, а ткиво у другом делу биопсијског узорка може изгледати као малокалибарски рак плућа.
Постоје неки изузеци које лекари могу дати овим смерницама. На пример, тестирање се може препоручити за некога ко никада није пушио, иако се њихов тип карцинома плућа не чини аденокарциномом. Ове смернице ће се вероватно промијенити јер се више о њима сазнају о мутацијама и откривају се друге мутације и развијају се накнадни третмани.
Како се лијечи АЛК позитиван рак плућа?
Иако су АЛК преуређења у карцином плућа управо откривене у 2007. години, третман (сада четири) за људе који имају ову мутацију (а такође имају метастатски карцином плућа) већ је одобрила ФДА. Ово одобрење за ФДА - само 4 године након открића преуређења - узбудљиво је у позадини лечења карцинома плућа које нису значајно повећале преживљавање у последњих неколико деценија.
Почнимо да причамо о првим одобреним лековима, а затим наведемо додатне лекове који су сада одобрени за оне са АЛК-овим преуређењима
Како то функционише ? Лекови - Ксалкори (кризотиниб) је инхибитор тирозин киназе. У овом случају Ксалкори се везује за рецептор тирозин киназе на површини ћелија рака плућа и инхибира абнормални АЛК протеин. Лакши начин да се ово разуме је размишљање о рецептору тирозин киназе као брави, и протеин тирозин киназе (направљен од абнормалног гена) као кључ. Људи са мутацијом АЛК имају абнормални кључ. Када је кључ "убачен", сигнали се шаљу у центар за раст како би се ћелије раздвојиле без заустављања. Лекови као што је Ксалкори раде блокирањем кључавине - некако као да сте напунили кључавину на улазним вратима бетоном. Пошто кључ (абнормални протеин) није у могућности да уђе у браву (везује се са рецептором), сигнал за ћелије да се дели и расте никад не стигне до контролне станице и дељења ћелија (раста тумора) се зауставља.
Колико добро ради? Студије су откриле да третман са Ксалкори резултира средњим преживљавањем без прогресије од 7 до 10 месеци. Постоји отприлике 50-60% стопа одговора на лек. Ово можда не делује драматично, поготово у поређењу са третманима неких других карцинома, али вреди напоменути да су људи у овим студијама већ примили и пропустили претходну хемотерапију, а очекивани степен одговора на даљу традиционалну хемиотерапију био би само око 10% преживљавање без прогресије око 3 месеца.
Иако је стопа одговора код Ксалкори боља него код стандардне хемотерапије, студије нису откриле да Ксалкори повећава укупни опстанак . Ипак, док је преживљавање важно, квалитет живота је такође важан. Одлагање прогресије канцера вероватно смањује симптоме везане за рак, а заправо су пацијенти који су били третирани са Ксалкори имали мање симптома везаних за свој рак плућа (мање кратког дишу , болова у грудима и умора). Такође је неизвесно да ли је ова студија прецизно оцењена стопа преживљавања, јер је људима у овој студији било дозвољено да "прелазе" и користе други третман уколико су њихови симптоми напредовали. Више људи је прекинуло хемотерапију и прешло на кризотиниб него на други начин.
С обзиром на то да је Ксалкори одобрен, остали лекови су одобрени за лечење АЛК-позитивног карцинома плућа. Ови укључују:
- Зикадиа (церитиниб)
- Алецтиниб (аленценса)
Поред тога, нови лек за лечење АЛК-позитивног карцинома плућа, Алунбриг (бригатниб) одобрен је 28. априла 2017. године.
У садашњем времену сматра се да алецтиниб нуди веће преживљавање без прогресије него цризотиниб (25,7 месеца вс 10,4 месеца) и има мање нежељених ефеката. То је рекло да је важно разговарати са онкологом о томе који од ових лекова вероватно ће најбоље радити за вас.
Важно је имати на уму да инхибитори тирозин киназе нису лек за карцином плућа , већ нешто што омогућава тумору да се "чувају" много, јер лек за дијабетес може контролисати болест, али не излечи. Надамо се да у будућности, рак плућа, бар одређени типови са одређеним мутацијама, могу се третирати као и друге хроничне болести као што је дијабетес.
Отпор
Нажалост, иако се више од половине људи добро одазива на лечење, отпор се скоро увек развија током времена и лек изгуби ефикасност. За људе који развијају отпор, и даље постоје опције. Алецтинибу је добио одобрење за прогрес у 2013. години за људе са АЛК-позитивним раком плућа који су отпорни на кризотиниб. У марту 2014, други лекови - Зикадиа (церитиниб) - добили су пролазни третман од стране ФДА. Почетне стопе одговора на Зикадиа биле су сличне онима са Ксалкори. Поред тога - многи људи који су развили отпор према Ксалкорију одговорили су на Зикаду. Нови лекови се проучавају у клиничким студијама за људе који развијају отпор, а неки истраживачи се надају да ће се у будућности пацијенти са тим лековима могу третирати узастопно, како се развија отпорност.
Поред тога, тумори често мењају (развијају нове мутације) током времена. Понекад лекови који циљају другу лечљиву мутацију (као што је ЕГФР) могу радити иако тумор није иницијално био позитиван за мутацију ЕГФР-а. Надамо се да ћемо у блиској будућности моћи да третирамо рак плућа - бар овај подтип - на исти начин како третирамо и друге хроничне болести.
Које дроге је најбоље?
У току су клиничка испитивања која покушавају да сазнају више о томе која од четири лекова која су сада доступна најбоље функционишу. Постоје неки докази да нове лекове (и са АЛК-овим преуређењима и са другим мутацијама) могу боље да третирају метастазе у мозгу. Због присуства крвно-мозне баријере, низ тесно тканих капилара који спречавају многе токсине (укључујући хемотерапију и циљане терапије) да уђу у мозак, многе од лекова које тренутно имамо за лечење рака плућа нису ефикасне против мозга метастазе. За оне са само неколико метастаза у мозгу, стереотактична радиотерапија мозга (СБРТ) или цибер нож понудила је опцију да их третира, али у најбољем случају, у будућности, имат ћемо лијекове који могу боље рјешавати и ове.
Опрез за додатке витамина Е
Ми увек упозоравамо људе о узимању било каквих додатака у лечењу карцинома без првог разговора са својим онкологом, а ово је важно код кризотиниба (и могуће друге циљане терапије). У 2018. години утврђено је да компонента витамина Е која се зове то-токоферол може значајно утицати на третман са кризотинибом. Витамин Е (или барем ова компонента) ослабио је активност кризотиниба, а такође је инхибирао смртност ћелија карцинома због кризотиниба. Изгледа да је тачно само за а-токоферол, а не за другу витамин Е компоненту као што је и-токоферол. И поред тога, многи додатци витамина Е и други додатци витамина који садрже витамин Е често имају а-токоферол као водећи састојак.
Нежељени ефекти лечења
Као и код многих лечења за рак, лекови као што је Ксалкори имају нежељене ефекте. На срећу, многи од њих су много блажи од онога што људи доживљавају током традиционалне хемиотерапије. Најчешћи симптоми који људи доживљавају на Ксалкори-у укључују визуалне проблеме, дијареју, мучнину, отежину ваздуха и абнормалне тестове функције јетре. Ретки али озбиљни нежељени ефекат који је примећен је развој интерстицијалне плућне болести која може бити фатална.
Будућност
Алк фузијски ген је само једна од многих мутација присутних у ћелијама карцинома плућа. Надамо се да ће, пошто је ово боље разумљиво, постати доступни нови циљани третмани који не само да штите отпор, већ и циљу друге абнормалности (мутације возача) у ћелијама карцинома. Што се тиче кризотиниба, сматра се да лек може помоћи и некима који немају фузиони ген АЛК, али имају и друге абнормалне гене тирозин киназе (као што је РОС1 преуређивање ).
Завршни коментари
Да би се лекови користили за циљање мутација као што је АЛК, особе са канцером плућа морају бити тестиране на мутацију. Док смернице препоручују тестирање за све особе са напредним аденокарциномом и употребом ове технологије, све више има још људи који никада нису понуђени на тесту.
Постоји неколико разлога за ово. Једна је чињеница да се ово веома брзо мењају области медицине, а ниједан лекар не може бити на врху сваког новог налаза. Постављају питања. Урадите мало истраживања (или имате пријатеља или волите истраживати свој тумор.) Размислите о добијању другог мишљења у центру за канцер, који види велики број пацијената са раком плућа.
- Како одабрати Центар за лечење карцинома плућа
- Први кораци Када се ново дијагностикује раком плућа
- Како се заговарати за рака
Друга брига је трошак. Новији лекови који циљају абнормалност у ћелијама карцинома често долазе са стрмим ценама. Али постоје опције на располагању. За оне који немају осигурање, постоје владини и приватни програми који могу помоћи. За оне који имају осигурање, програми помоћне помоћи могу помоћи да се трошкови покрију. У неким случајевима, произвођач лекова може бити у стању да снабдева лекове по смањеном трошку. И што је још важније, као учесник у клиничком испитивању , лекови, као и посјете канцеларијама, често се бесплатно плаћају.
Као коначна нота, без обзира колико научите из свог медицинског тима, не постоји ништа попут саслушања од људи који су заправо били тамо и примили третмане које ћете вероватно примити. Погледајте групе за подршку за људе са раком плућа и питајте да ли ико други има АЛК мутацију. Неке организације као што је ЛУНГевити имају одговарајућу услугу (ЛУНГевити ЛифеЛине) у којој могу да се подударају са неким канцером плућа који има сличан тип и стадијум тумора.
> Извори:
> Америчка асоцијација за истраживање рака. Нови налази отворених врата за рационалне стратегије лечења рака плућа. 09/18/14 .. хттп://блог.аацр.орг/финдингс-опен-доорс-ратионал-лунг-цанцер-треатмент-стратегиес/
> Банг, И. Лечење рака плућа плућа АЛК-позитивног не-малих ћелија. Архива патологије и лабораторијске медицине . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Цалио, А. и др. АЛК / ЕМЛ4 Фусион Гене се може наћи у чистом сводном карциному плућа. Јоурнал оф Тхорациц Онцологи . 2014. 9 (5): 729-32.
> Доебеле, Р. и др. Механизми резистенције на кризотиниб код пацијената са АЛК геном су преуредили рак плућа немаличног ћелија. Клиничка истраживања рака . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Дациц, С. Молекуларно генетско тестирање за аденокарцином плућа: практичан приступ клинички релевантним мутацијама и транслокацијама. Часопис за клиничку патологију . 25. јун 2013. (Епуб испред отиска).
> Форде, П. и Ц. Рудин. Цризотиниб у лечењу не-малих ћелијских карцинома плућа. Стручно мишљење у фармакотерапији . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Гарбер, К. АЛК, рак плућа и персонализована терапија: портент будућности? . Часопис Националног института за рак . 2010. 102 (10): 672-675.
> Катаиама, Р. и др. Механизми стечене резистенције кризотиниба код АЛК-преуређених карцинома плућа. Наука Транслатионал Медицине . 2012. 4 (12): 120ра17.
> Катаиама, Р. и др. Два нова АЛК-ова мутација за медијацију стекла су отпор на следећу генерацију АЛК инхибитора Алецтиниб. Клиничка истраживања рака . Пубисхед ОнлинеФирст Септембер 16, 2014.
> Ким, С. и др. Хетерогеност генетских промена повезаних са стресном резистентном резистенцијом кризотиниба код АЛК-преуређеног карцинома плућа. Јоурнал оф Тхорациц Онцологи . 2013. 8 (4): 415-22.
> Линдеман, Н. и др. Смернице за молекуларно тестирање за одабир болесника са раком плућа за ЕГФР и АЛК инхибиторе тирозин киназе: смерница са колеџа америчких патолога, Међународна асоцијација за проучавање карцинома плућа и Асоцијација молекуларне патологије. Часопис за молекуларну дијагностику . 2013. 15 (4): 415-53.
> Нагасхима, О. и др. Велика преваленција генских абнормалности код младих пацијената са карциномом плућа. Јоурнал оф Тхорациц Дисеасе . 2013. 5 (1): 27-30.
> Оу, С. и др. Цризотиниб за лечење рака плућа плућа не-малих ћелија у АЛК-у: прича о успеху која ће започети другу деценију молекуларне циљане терапије у онкологији. Онколог . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Плузански, А., Пиорек, А. и М. Крзаковски. Кризитиниб у лечењу карцинома плућа плућа без малих ћелија. Савремена онкологија (Позн) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Рен, С. и др. Анализа мутација возача код женских пацијената са пацијентима са пацијентима са плућним аденокарциномом. Ћелијска биокемија и биофизиологија . 2012. 64 (2): 155-60.
> Схав, А. и др. Цризотиниб против хемотерапије код напредног АЛК-позитивног рака плућа. Тхе Нев Енгланд Јоурнал оф Медицине . 2013. 368: 2385-2394.
> Сундем Г. Университи оф Цолорадо Цанцер Центер. АЛК-позитивни карцином плућа развија отпорност на кризотиниб - шта сада? 06/04/12. хттп://ввв.цолорадоцанцерблогс.орг/алк-поситиве-лунг-цанцер-девелопс-цризотиниб-ресистанце-нов-вхат/
> Уцхихара, И., Кидокоро, Т., Таго, К. и др. Главна компонента витамина Е, а-токоферол инхибира анти-туморску активност кризотиниба против ћелија трансформисаних од стране ЕМЛ4-АЛК. Европски часопис за фармакологију . 2018 11. фебруар (Епуб испред отиска).