Вишеструке стратегије потребне за спречавање, искорењивање инфекције
Историја развоја вакцине против ХИВ-а обиљежена је бројним неуспјехима и разочарањима, при чему сваки очигледан "пробој" представља још изазова и препрека за превазилажење. Често се чини да за један корак напријед истраживачи предузму непредвиђену препреку за један, па чак и два корака.
На неки начин, то је фер процена, с обзиром на то да још нисмо видјели одрживог кандидата за вакцину.
С друге стране, научници су у посљедњих неколико година направили огромне напоре, сазнајући више о сложеној динамици ХИВ инфекције и одговору тела на такву инфекцију. Тако су узбуђени ови напредови да неки сада верују да би вакцина могла бити могућа у наредних 15 година (међу њима, добитник Нобелове награде и соустановитељ ХИВ-а Францоисе Барре-Синоусси ).
Да ли ће таква вакцина бити приступачна, безбедна и једноставна за администрирање и дистрибуцију популацији широм света. Али оно што сигурно знамо јесте да ће се морати решити одређени број кључних баријера уколико се такав кандидат икада креће изван фазе доказивања концепта.
3 начина на које ХИВ спречава нападе на вакцину
Са најосновнијег становишта, напори за развијање вакцине против ХИВ-а отежани су генетичком разноврсношћу самог вируса. Циклус репликације ХИВ- а није само брз (мало више од 24 сата), већ је склони честим грешкама, исцртавајући мутиране копије самог себе које се рекомбинишу у нове сате јер се вирус преноси од особе до особе.
Развијање јединствене вакцине која може искоренити преко 60 доминантних сојева, као и мноштво рекомбинантних сојева - и на глобалном нивоу - постаје све изазовније када конвенционалне вакцине могу само да штите од ограниченог броја вирусних сома.
Друго, борба против ХИВ-а захтева снажан одговор од имунолошког система, а то поново када системи не успевају.
Традиционално, специјалне беле крвне ћелије зване ЦД4 Т-ћелије иницирају одговор сигнализирајућим ћелијама на место инфекције. Иронично, ово су саме ћелије које ХИВ циљ има за инфекцију. На тај начин, ХИВ хобље способност тијела да се брани пошто је популација ЦД4 систематично исцрпљена, што резултира евентуалним распадом одбране именом имунолошка исцрпљеност .
Коначно, искорењивање ХИВ-а је онемогућено способношћу вируса да се сакрије од имунолошке одбране тела. Убрзо након инфекције, док други ХИВ слободно круже у крвотоку, подскуп вируса (назван провирус ) се уграђује у скривене ћелијске светиљке (назване латентне резервоаре ). Једном у унутрашњости ових ћелија, ХИВ је заштићен од детекције. Уместо инфицирања и убијања ћелије домаћина, латентни ХИВ једноставно дели заједно са домаћином својим генетским материјалом нетакнутим. То значи да чак и ако је слободни кируршки ХИВ искоријењен, "скривени" вирус као потенцијал за реактивност и започињање заразе на ново.
Препреке за превазилажење
Посљедњих година је постало јасно да ће превазилажење ових препрека захтијевати вишеструку стратегију и да ће један приступ вјеројатно постићи циљеве потребне за развој стерилизирајуће вакцине.
Главне компоненте ове стратегије би, стога, морале да се обрате:
- начини неутрализације мноштва генетских сева ХИВ-а
- начине да се индуцира одговарајући имунолошки одговор који је потребан за заштиту
- начин одржавања интегритета имунолошког система
- начине за брисање и убијање латентних вируса
Напредак се остварује у многим од ових предложених стратегија, са различитим нивоима ефикасности и успјеха, и може се грубо дефинисати на сљедећи начин:
Стимулисање имунског одговора "широко неутрализирајуће"
Међу људима који живе са ХИВ-ом, постоји подгрупа појединаца познатих као елитни контролери (ЕЦс) који изгледају као природни отпор ХИВ-у .
У последњих неколико година, научници су почели да идентификују специфичне генетичке мутације за које верују да имају природни, заштитни одзив. Међу њима је и подскуп специјализованих дефензивних протеина познатих као широко неутрализујућа антитела (или бНАбс) .
Антитела одбрањују тело против специфичног агенса који изазива болести (патогена). Већина су не-широко неутрализујућа антитела, што значи да оне убијају само један или више врста патогена. Насупрот томе, бНАбс имају могућност убијања широког спектра ХИВ варијанти - до 90% у неким случајевима - тиме ограничавајући способност вируса да се инфицира и шири.
До данас научници тек треба да идентификују ефективно средство за изазивање одговора бНБ на нивое у којима се може сматрати заштитним, и да ће такав одговор вјероватно трајати месецима или чак годинама за развој. Чак и даље отежавајућа чињеница је чињеница да још увек не знамо да ли би стимулација ових бПбс могла бити штетна - да ли могу деловати против сопствених ћелија тела и негирати било какву корист од третмана.
Са тим што се каже, пуно фокуса се ставља на директну инокулацију бНБ у људе са утврђеном ХИВ инфекцијом. Један такав бНАб, познат као 3БНЦ117, чини се не само да блокира инфекцију нових ћелија, већ и да уклања ћелије инфициране ХИВ-ом. Такав приступ би једног дана могао допустити алтернативни или комплементарни приступ терапији за људе који су већ заражени вирусом.
Одржавање или враћање имунског интегритета
Чак иако су научници успели да ефикасно индукују производњу бнАбс, вероватно би био потребан робусни имуни одговор. Ово се сматра највећим изазовом јер тај сам ХИВ изазива имунолошко смањење активним убијањем ЦД4 Т-ћелија помоћних.
Поред тога, способност тела да се бори против ХИВ-а са такозваним "убица" ЦД8 Т-ћелија постепено постепено с времена на време када тело пролази кроз оно што се зове имунолошка исцрпљеност . Током хроничне инфекције, имуни систем ће се константно регулирати како би се осигурало да није превише стимулисано (изазива аутоимуно обољење) или подразумијева (омогућавајући неовисно ширење патогена).
Посебно током дуготрајне ХИВ инфекције, деактивација може резултирати јер се ЦД4 ћелије прогресивно бришу и тело постаје мање способно за идентификацију патогена (ситуација слична оној код пацијената са раком). Када се ово деси, имунски систем ненамјерно "ставља кочнице" на одговарајући одговор, чинећи га све мање и мање способним за одбрану.
Научници на Универзитету Емори почели су да истражују употребу клонираних антитела названих ипилимумаб , који би могли "ослободити кочнице" и обновити производњу ЦД8 Т-ћелија.
Један од ентузијастичких примљених делова истраживања, тренутно у приматским испитивањима, подразумијева кориштење инвалидске "љуске" честог вируса херпеса ЦМВ у који су убачени фрагменти СИВ-а (приматна верзија ХИВ-а) . Када су субјекти инокулирани генетски измењеним ЦМВ-ом, тело је одговорило на "лажну" инфекцију убрзавајући производњу ЦД8 Т-ћелија како би се борила против онога што верује у оно што верује да је СИВ.
Оно што чини ЦМВ модел нарочито упечатљивом јесте чињеница да херпес вирус није уклоњен из тела, попут хладног вируса, али се и даље понавља и даље. Без обзира на то да ли ово даје дугорочну имунолошку заштиту тек треба утврдити, али то даје убедљив доказ концепта.
Чишћење и убијање латентног ХИВ-а
Једна од највећих препрека за развој вакцине против ХИВ-а је брзина којом се вирус може успоставити латентна резервоара како би се избегла имунолошка детекција. Верује се да се то може догодити брзо и као четири сата у случају аналног сексуалног преноса - брзо се креће са места инфекције до лимфних чворова - до четири дана у другим врстама сексуалног или не-сексуалног преноса .
До данас нисмо ни сасвим сигурни у то колико и те резервоари могу бити обимни или велики, нити њихов потенцијал да се вирусно обнавља (тј. Враћање вируса) код оних који се верују да су очишћени од инфекције.
Неки од најагресивнијих истраживања данас подразумевају такозвани "кицк-килл" стратегију користећи стимулативне агенсе који могу "покренути" латентни ХИВ из скривања, чиме се омогућава секундарном агенцију или стратегији да "убије" новозвани вирус.
У том погледу, научници су успели да користе лекове под називом ХДАЦ инхибитори, који се традиционално користе за лечење епилепсије и поремећаја расположења. Иако су студије показале да су нове ХДАЦ лекови способни да "буђење" мирујућег вируса, ниједна још није успела да очисти резервоаре или чак смањи њихову величину. Наде се тренутно постављају на комбиновану употребу ХДАЦ-а и других нових лекова лекова (укључују ПЕП005 , који се користе за лечење рака коже везаног за сунце).
Међутим, проблематичнија је чињеница да ХДАЦ инхибитори могу потенцијално узроковати токсичност и супресију имунолошких одговора. Као резултат тога, научници такође гледају на класу лекова, названих агониста ТЛА, која изгледа да могу подстакнути имунолошки одговор, а не "да се вирус" скрива из скривања. Ране студије примата су обећавале, узимајући у обзир не само мерљиво смањење латентних резервоара већ значајан пораст активације ћелија ЦД8 "убица".
> Извори:
> Рубенс, М .; Рамамоортхи, В .; Сакена, А .; ет ал. "Вакцина против ХИВ-а: последњи напредак, тренутна препрека и будућа упутства". Часопис истраживања имунологије. 25. април 2015; Вол. 2015; дои: 10.1155 / 2015/560347.
> Марковитз, М. "ХИВ Елите Цонтроллер Студи (ММА-0951)." Универзитет Роцкефеллер; Њујорк, Њујорк; 9. фебруар 2011.
> Сцхоофс, Т .; Клеин, Ф .; Браунсцхвеиг, М .; ет ал. "ХИВ-1 терапија моноклонским антителом 3БНЦ117 изазива имунски одговор домаћина против ХИВ-1." Наука. 5. мај 2016; дои: 10.1126 / сциенце.ааф0972.
> Јонес, Р .; О'Цоннор, Р .; Муеллер, С .; ет ал. "Инхибитори хистонске деацетилазе ометају елиминацију ћелија инфицираних ХИВ-ом помоћу цитотоксичних Т-лимфоцита . " ПЛоС патогени . 14. августа 2014. године; 10 (8): е1004287 ДОИ: 10.1371 / јоурнал.ппат.1004287.
> Мооди, М .; Сантра, С .; Вандергрифт, Н .; ет ал. "Толл-Лике Рецептор 7/8 (ТЛР7 / 8) и ТЛР9 агонисти сарађују како би побољшали ХИВ-1 омот од антитијела у реусу Макак". Јоурнал оф Вирологи. Март 2014; 88 (6): 3329-3339.