ПЦСК9 инхибитори показују обећање, али нам треба много више информација
Нова класа анти-холестеролних лекова - ПЦСК9 инхибитори - ствара много зујања у оквиру кардиолошке заједнице, а разни извештаји указују на то да ови нови лекови могу бити одлична алтернатива за пацијенте који имају потешкоће у узимању статина . Прва два ПЦСК9 инхибитора - Репатха (еволуцумаб) и Пралуент (алироцумаб) - су одобрена за употребу у 2015. години.
Лекови ПЦСК9 инхибитора могу стварно представљати велики пробој у снижавању холестерола.
Међутим, њихова дугорочна сигурност и ефикасност још нису у потпуности успостављени. То, и њиховим високим трошковима, оставља већину доктора још увек несигурно да имају своје мјесто у клиничкој медицини.
Како функционишу ПЦСК9 инхибитори?
Ови лекови инхибирају регулатор холестерола који се назива "пропротин конвертаза субтилисин / кекин 9" (ПЦСК9) у јетри. Површина ћелија јетре садржи ЛДЛ рецепторе који везују циркулирајуће честице ЛДЛ (које садрже ЛДЛ холестерол ) и уклањају их из крви. И ЛДЛ честице и ЛДЛ рецептори се затим померају у ћелије јетре, где се честице ЛДЛ-а растављају. ЛДЛ рецептори се затим враћају на површину ћелија јетре, где могу "заменити" више ЛДЛ честица.
ПЦСК9 је регулаторни протеин који се такође везује за ЛДЛ рецепторе. ЛДЛ рецептори везани ПЦСК9 се не рециклирају назад на површину ћелије, већ се раде унутар ћелије.
Према томе, ПЦСК9 ограничава способност јетре да уклони ЛДЛ холестерол из крвотока. Ометајући ПЦСК9, ови нови лекови ефикасно побољшавају способност јетре да уклања ЛДЛ холестерол и смањи ниво ЛДЛ крви.
Када се инхибитор ПЦСК9 додају у терапију високим дозама статина, ниво ЛДЛ холестерола се рутински креће испод 50 мг / дл, а често и до 25 мг / дЛ или мање.
Инхибитори ПЦСК9
Када је ПЦСК9 регулаторни протеин откривен почетком 2000-их, научници су одмах схватили да ће инхибиција овог протеина резултирати знатно смањеним нивоом ЛДЛ холестерола. Компаније за лекове су одмах започеле трку за развој ПЦСК9 инхибитора.
Изузетно, два од ових лекова већ су развијена и тестирана у клиничким испитивањима: еволуцумаб (Репатха, развијен од стране Амген) и алирокумаб (Пралуент, који су развили Санофи и Регенерон). Оба ова дрога су моноклонска антитела , осмишљена тако да имају ефекат само на ПЦСК9 и (теоретски, бар) нигде другде. Оба су подвргнута субкутаним ињекцијама (као што је терапија инсулином) и дају се једном или два пута месечно.
Клиничка испитивања са инхибиторима ПЦСК9
Рани клинички тестови су спроведени са еволуцумабом (ОСЛЕР-ова испитивања) и са алирокумабом (ОДИССЕИ испитивања), дизајнираним да би се процијенила сигурност и подношљивост ових нових лијекова.
У овим испитивањима, преко 4500 пацијената чији је ниво холестерола био тешко третиран примио један или други од ових лијекова. Пацијенти су рандомизирани да примају или ПЦСК9 инхибитор заједно са статинским леком, или само статин леком . Имајте на уму да ниједан пацијент није лечен само са ПЦСК9 инхибитором.
Сви учесници студија добили су статине.
Резултати у свим овим испитивањима су слични - ЛДЛ холестерол је смањен код пацијената који примају ПЦСК9 инхибитор за око 60 процената, у поређењу са контролним групама које су лечене само са статином. Ова рана испитивања нису била посебно дизајнирана за мерење побољшања у кардиоваскуларним исходима, али опажени исходи код људи рандомизованих да примају ПЦСК9 инхибитор изгледају обећавајуће.
Крајем 2016. године студија ГЛАГОВ-а показала је да код 968 особа са коронарном артеријском болешћу (ЦАД) који су били рандомизирани на лечење било са еволокумабом или са статином или само са статином, они који су примили еволокумаб доживели су у просеку 1% њихових атеросклеротичних плакова - прилично повољан исход.
Прво велико истраживање које је пројектовало да процени клиничке резултате на ПЦСК9 инхибитору, ФОУРИЕР суђењу, објављено је почетком 2017. године. Ова велика студија уписала је више од 27.000 људи са ЦАД-ом и поново их рандомизирала да примају еволокумаб плус статин насупрот само статину. Након просечног времена од 22 месеца, клинички исходи у групи еволокумаб су значајно побољшани са статистичке тачке гледишта, мада само у скромној мери. Наиме, ризик од срчаног удара био је смањен за 1,5 посто, ризик од потребе за инвазивном медицинском терапијом и за 1,5 посто, а ризик од удара за 0,4 посто. Инциденција смрти није значајно смањена. Иако је вероватно да ће се величина клиничке користи поправити са дужим временским периодима, док ће документовање за одређени случај трајати још неколико година.
Нежељени ефекти са ПЦСК9 инхибиторима
У клиничким испитивањима са ПЦСК9 инхибиторима, већина пацијената имала је барем неке нежељене ефекте - пре свега кожне реакције на месту ињекције, али су нежељене реакције укључивале и болове у мишићима (слично као што су стресови мишића статина ) и неурокогнитивни проблеми (посебно, амнезија и оштећење меморије). У иницијалним студијама овај последњи нежељени ефекат видјен је код приближно 1% пацијената рандомизованих у ПЦСК9 инхибитор.
Инциденца когнитивних проблема , док је ниска, подигла је неке опомене заставице. У под-студији ФОУРИЕР теста, није било значајних разлика у когнитивној функцији између људи који су примали еволокумаб плус статин, у поређењу са онима који су сами примали статин. Међутим, остаје питање да ли вожња нивоа холестерола на веома ниским нивоима током дужег временског периода може повећати ризик од когнитивног пада, без обзира на то шта се дроге користе. Опет, потребно је дугорочно праћење како би се боље решио ово важно питање.
ПЦСК9 инхибитори у перспективи
Инхибитори ПЦСК9 могу се испоставити као главни продор у лечењу холестерола и смањењу кардиоваскуларног ризика. Међутим, упркос свим ентузијазмима који су изразили многи кардиологи, за сада треба да држимо ствари у исправној перспективи.
Прво , изгледа да су кардиоваскуларни исходи са овим новим лековима значајно побољшани (у релативно краткорочним студијама), величина побољшања до сада није велика. Дугорочно праћење ће бити неопходно да би се стварно видело колико користи ти лекови произведу - а посебно да ли ће на крају осигурати дугорочну корист од смртности.
Друго , као и сви савремени "дизајнерски лекови" (лекови прилагођени специфичној молекуларној мети), ПЦСК9 инхибитори су врло, веома скупи. Њихова употреба, барем у првим годинама, готово сигурно ће бити ограничена на људе који су у великом ризику и чији ризик не може бити значајно смањен са статинама - као што су људи са фамилијарном хиперхолестеролемијом .
Треће , док се о овим лековима говори као замена за статинску терапију, треба пажљиво напоменути да су клиничка испитивања до данас користила их поред статина, а не умјесто статина. Дакле, заправо немамо клиничке податке да нам кажемо да ли се могу испоставити да су преживјеле замјене статина.
Четврто , док се безбедносни профил ПЦСК9 лекова за сада обећава, остају отворена питања; посебно, да ли ће вожња холестерола у ултразвучним нивоима током дугог временског периода може бити бар делимично контрапродуктивна, нарочито у погледу когнитивне функције.
> Извори:
> Ницхоллс СЈ, Пури Р, Андерсон Т, ет ал. Утицај еволокумаба на прогресију коронарних болести код пацијената третираних са статином. Рандомизовано клиничко испитивање ГЛАГОВ-а. ЈАМА 2016. ДОИ: 10.1001 / јама.2016.16951
> Робинсон ЈГ, Фарниер М, Кремпф М, и сар. Ефикасност и безбедност алироцумаба у смањењу липида и кардиоваскуларних догађаја. Н Енгл Ј Мед 2015; ДОИ: 10.1056 / НЕЈМоа501031.
> Сабатине МС, Гиуглиано РП, Кеецх АЦ, и сар. Еволокумаб и клинички исходи код пацијената са кардиоваскуларним болестима. Н Енгл Ј Мед 2017; ДОИ: 10.1056 / НЕЈМоа1615664.
> Сабатине МС, Гуиглиано РП, Вивиотт СД, ет ал. Ефикасност и безбедност еволокумаба у смањењу липида и кардиоваскуларних догађаја. Н Енгл Ј Мед 2015; ДОИ: 10.1056 / НЕЈМоа1500858.
> Стоне Њ, Ллоид-Јонес ДМ. Спуштање ЛДЛ холестерола је добро, али како и код кога? Н Енгл Ј Мед 2015; ДОИ: 10.1056 / НЕЈМ1502192.