Неколико АТО напредова о којима бисте требали знати
Арсен триоксид - познат и под називом АТО или трисенок-је третман антиканцер за подтип акутне миелоичне леукемије познат као акутна промиелоцитиц леукемија или АПЛ . Овај подтип леукемије се назива и "М3 подтипом" акутне миелоидне леукемије .
Резултати који користе АТО у лечењу новооткривених пацијената са АПЛ-ом са ниским до средњим ризиком били су веома повољни.
Ови успеси такође су подстакли научна истраживања која истражују потенцијалну употребу АТО код многих других карцинома, осим АПЛ-а, укључујући малигне болести не-леукемије, као што су метастатски рак дебелог црева и тумор мозга , мултиформе глиобластома.
АТО се често комбинује са алл-транс ретиноином киселином (АТРА), ретиноидним агенсом који се користи у лечењу акутне промиелоцитиц леукемије. Ретиноидна једињења могу везивати рецепторе на ћелијама да имају важне акције на ћелијским животним циклусима. Комбинација АТРА плус АТО показала се супериорним у односу на АТРА плус хемиотерапију у лечењу стандардних ризичних пацијената са новим дијагнозираним акутном промиелоцитиц леукемијом (АПЛ).
Како АТО ради?
Механизам деловања АТО-а није у потпуности разумео.
У лабораторијским истраживањима ћелија хуманих промиелоцитиц леукемија, АТО је изазвао промене у изгледу ћелија, као и паузе у ДНК - оба су индикативна за процес познат као апоптоза или програмирана смрт ћелија.
АТО такође узрокује оштећење фузионог протеина направљеног од ових промиелоцитиц ћелија, названих Про-Миелоцитиц Леукемиа / Ретиноиц Ацид Рецептор-алпха (ПМЛ / РАР алпха). Фузиони протеини су протеини створени спајањем два или више гена који су изворно кодирани за одвојене протеине.
АТО за АПЛ
АТО је одобрен за употребу у лечењу појединих случајева акутне промиелоцитиц леукемије , или АПЛ, како слиједи:
- Ново дијагностификован АПЛ са ниским до средњим ризиком, при чему се АТО користи у комбинацији са алл-транс-ретиноином киселином или АТРА.
- Релапсед / рефрацтори АПЛ код људи чији претходни третмани укључују ретиноидну и хемотерапију, у присуству одређених генетичких промена у ћелијама карцинома -транслокација т (15; 17) и / или присуство про-миелоцитне леукемије / ретиноичне киселине -рецептор-алфа (ПМЛ / РАР-алфа) ген.
Бројач беле крви (ВБЦ) особе на презентацији, или у време иницијалне евалуације и дијагнозе АПЛ-а, често се користи за креирање ових ризичних група АПЛ-а, при чему се користе следеће категорије:
- АПЛ = ниски или средњи ризик = почетни број ВБЦ ≤10.000 / микроЛ;
- Велики ризик АПЛ = Почетни ВБЦ број> 10,000 / микроЛ.
Безбедност и ефикасност АТО код деце старих до 17 година нису утврђени. Подаци нису доступни за дјецу млађу од 5 година старости, а подаци су ограничени код старијих дјеце: у једној анализи, седам пацијената млађем од 18 година (у распону од 5 до 16 година) лијечили су АТО у препоручени дози од 0,15 мг / кг / дан, а пет пацијената је постигао потпуни одговор.
Стопа одговора других подтипова АМЛ-а на АТО није испитана. Студије са АТО су у току, ау будућности могу бити различите додатне апликације за лечење карцинома.
АТО + АТРА као индуктивна терапија
Лечење АПЛ-а се разликује од терапије других врста АМЛ. Први корак лечења, познат као индукција, има за циљ да доведе до ремисије и укључује присиљавање абнормалних ћелија АПЛ-а, промиелоцита, да одрасту у више нормалне ћелије.
Алл-транс-ретиноина киселина, или АТРА, је не-хемотерапијски лек који се често користи за индукцију, јер присиљава малигне промиелоците до зрелости у неутрофилима. То је једињење које је повезано са витамином А. АТРА, међутим, генерално није довољно да се уради посао индуковања ремисије - то јест, ремиси са АТРА-ом, сами, имају тенденцију да буду краткотрајни, који трају само неколико месеци .
Према томе, АТРА се обично комбинира са другим агенсима ради индуковања ремисије код особа са АПЛ. АТРА у комбинацији са хемотерапијом базираном на антрациклинима је стандардни третман за који постоји најобимније клиничко искуство и највећа количина података.
Интересантан је, међутим, у коришћењу АТО-а (тамо гдје је доступан) са АТРА-ом, у месту стандардног антрациклинског хемограма. У почетку, ово се сматрало као опција за људе који нису могли толерисати хемотерапију засновану на антрациклинима. Недавни подаци о клиничким испитивањима, међутим, указују на то да комбинација АТРА + АТО може произвести резултате који су једнако добри, ако не и супериорнији, стандардним режимима који комбинују АТРА са хемотерапијом - у правим типовима пацијената.
Већина АТРА + АТО података долази из студија у којима су људи имали АПЛ са ниским ризиком и АПЛ средњег ризика; постоји мање информација о томе како АТРА + АТО може да се пореди са АТРА + хемотерапијом код пацијената са високим ризиком АПЛ.
Контролне терапије
Као и код других типова АМЛ, пацијенти са АПЛ настављају да добијају додатни третман, па након завршетка првог индукцијског режима, а касније лечење је познато као консолидациона терапија.
Специфични режими лекова делимично зависе од тога који су третмани дати као индукциона терапија. Слиједе примјери консолидационе терапије:
- Антрациклин + АТРА за неколико циклуса (различити антрацикли могу се користити у различитим циклусима)
- Антрациклин + цитарабин најмање 2 циклуса
- АТО за 2 циклуса током око 75 дана, затим АТРА + антрациклин за 2 циклуса
- АТРА плус АТО неколико циклуса
Одржавање терапије
За неке пацијенте са АПЛ-ом консолидација може бити праћена терапијом одржавања АТРА најмање годину дана. Понекад се дају ниске дозе хемотерапија 6-меркаптопурин (6-МП) и метотрексат.
АТО за друге болести - прелиминарна истраживања
Успеси са АТО у лечењу АПЛ-а подстичу научни интерес за потенцијалним улогама АТО-а у лечењу других малигнитета.
У многим случајевима, истраживање је врло прелиминарно, понекад ограничено на "епрувете и студије на животињама", међутим, чињеница да се АТО истражује на оваквим различитим местима болести и поставке је сама по себи изузетна.
Следи узорак ових различитих истраживачких упутстава.
Метастазе плућа из рака дебелог црева
Адоптивна Т-ћелијска терапија је третман који се користи за помоћ имуног система у борби против рака и других болести. Т ћелије се сакупљају од пацијента и узгајају у лабораторији како би се максимизирале шансе за успешан одговор имуног система, а затим се вратити пацијенту у борбу против рака.
У студији о животињама коју је написао Ванг и колеге објављене у Онцотаргету , АТО у комбинацији са цитотоксичним Т ћелијама имао је синергистички ефекат и продужено време преживљавања у метастазном моделу плућа дебелог црева. Ванг и истраживачи су запазили да су успеси са усвојеном Т-ћелијском терапијом често приписани смањењу регулаторних Т ћелија и да АТО може имати позитивне ефекте ослобађањем ових ћелија.
Метастазе плућа из рака јетре
С обзиром на успех АТО у АПЛ-у, истраживачи су се питали да ли АТО може имати сличан ефекат код рака јетре. Показало се да инфузије АТО инхибирају раст тумора у раку јетре, према извештају Лу и колега.
Осим тога, АТО се наводи као ефикасан лек за лечење плућних метастаза од карцинома јетре уз повезан бол у канцеру. Лу и колеге су приметили да су студије показале да АТО може инхибирати инвазију и метастазу ћелија рака јетре инхибирањем протеина који се зове РхоЦ и да РхоЦ и његов "рођак-молекула" езрин могу бити укључени у анти-туморску функцију АТО .
Стога су имали за циљ проучавање механизма инхибиције метастазних ћелија рака јетре помоћу АТО. Користили су образац образовања езрина пре и после АТО третмана као њиховог прозора посматрања и открили да АТО третман може значајно умањити експресију езрина код рака јетре.
Глиобластома мултиформе
Глиобластома мултиформе, или ГБМ, је брзо растући, агресивни тумор на мозгу. Ово је врста рака која је узела Тед Кеннеди-јев живот и онај који је сенатор Џон Мекејн дијагностификован у 2017. години.
Пријављено је да је арсеник триоксид инхибирао, али не регресирао раст широког спектра чврстих тумора, укључујући ГБМ, у клинички сигурној дози (1-2 μМ). Иосхимура и колеге приметили су да низак ниво концентрације (2 μМ) арсеник триоксида може изазвати диференцијацију ГБМ ћелија и такође може повећати ефекат других терапија против терапије када се користе у комбинацији у њиховој студији о мишљењу, а надамо се да ово може представљати нове могућности за будуће ГБМ терапије.
Остеосарком
Остеосарком је уобичајени рак костију, а стопе лечења нису много помериле у последњих 25 до 30 година.
Процес који се зове аутофагија односи се на деградирање лизозома ваших ћелија и елиминисање протеинских агрегата и оштећених органела - у суштини, узимајући смеће, како би цитоплазма ћелије била чиста.
Модулација аутофагије се сматра потенцијалном терапеутском стратегијом за остеосарком, а претходна студија показује да АТО има значајну анти-канцерогену активност.
Ву и колеге су недавно показали да АТО повећава аутофагију у експерименталним хуманим ћелијама остеосаркома (ћелијска линија МГ-63). Занимљиво је да блокирање аутофагије (користећи лекове или генетски инжењеринг) смањило је смрт ћелије изазване АТО, што указује на то да АТО изазива аутофагићну ћелијску смрт у МГ-63 ћелијама.
Ву и колеге закључују: "Узети заједно, ови подаци показују да АТО индукује смрт ћелије остеосаркома путем индуцирања прекомерне аутофагије, која се посредује путем РОС-ТФЕБ пута. Ова студија пружа нови анти-туморски механизам АТО третмана у остеосаркоми. "
Реч од
Током протеклих тридесет година, АПЛ је отишао из врло фаталне болести у високо излечиву. Стратегије лечења са АТРА, хемотерапијом и, недавно, АТО, сматрају се инструменталним у овим напредностима.
Са овим напредовањем, и даље постоји нека "неизмирена територија". Даља дугорочна сигурност и ефикасност АТО-а се могу узети у обзир, иако су дугорочни подаци са АТО + АТРА пријављени до сада били повољни. Можда је још једна неизмирена област која су приоритетна терапија одржавања у доби АТРА / АТО.
> Извори:
> Абаза И, Кантарјиан Х, Гарциа-Манеро Г, и др. Дугорочни исход акутне промиелоцитне леукемије третиран са алл-транс-ретиноином киселином, арсеник триоксидом и гемтузумабом. Крв . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Лу В, Ианг Ц. Ефекти арзеновог триоксида на експресију езрина код хепатоцелуларног карцинома. Медицина (Балтимор). 2017 Сеп; 96 (35): е7602.
> Ванг Х, Лиу И, Ванг Кс, и др. Рандомизована студија клиничке контроле локорегионалне терапије комбинована са арсеником триоксидом за лечење хепатоцелуларног карцинома. Рак . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Ванг Л, Лианг В, Пенг Н, и др. Синергијски антитуморски ефекат арсеник триоксида у комбинацији са цитотоксичним Т ћелијама у плућном метастазном моделу рака дебелог црева. Онцотаргет . 2017; 8 (65): 109609-109618.