Средином 2017. године Мерцк је објавио повољне резултате са својим истраживањем РЕВЕАЛ-а, главном студијом исхода са својим истраживачким лијеком, анацетрапибом. Анацетрапиб је дизајниран да повећа ниво ХДЛ холестерола ("добар" холестерол). У саопштењу за штампу компаније Мерцк наведено је да, када се додају статинској терапији , анацетрапиб значајно смањио појаву кардиоваскуларних догађаја код пацијената који су били под повишеним ризиком од срчаних болести .
Најава је дошла као велико изненађење већини кардиолога.
Зашто изненађење?
Анацетрапиб је инхибитор протеина за трансфер холестерол естера (ЦЕТП), класа лекова специјално дизајнирана да значајно повећава ниво ХДЛ холестерола. Због повишених нивоа ХДЛ холестерола већ дуго времена су повезани с смањењем кардиоваскуларног ризика, стручњаци су дуго вјеровали да ће лекови који инхибирају ЦЕТП показати да су веома корисни код људи чији је кардиоваскуларни ризик висок.
Према томе, од деведесетих година прошлог века различите компаније за лекове потрошиле су милијарде долара за развој и тестирање неколико ЦЕТП инхибитора. Кардиоваскуларни експерти и инвеститори били су скоро једногласно мислили да ће бар неки од ЦЕТП инхибитора постати блокбустери.
Није се тако испоставило. Заправо, неколико година пре објављивања Мерцкове објављивања, ЦЕТП инхибитори су постали универзално сматрани једним од најскупљих "биста" у фармацеутској историји.
Чак и са Меркловом прелиминарном изјавом о успеху са анацетрапибом, многи стручњаци остају скептични да ће ЦЕТП инхибитори уопште, или посебно анацетрапиб, имати пуно позитивног утјецаја на живот људи или на профит сваке компаније.
Кратка историја ЦЕТП инхибитора
Инхибиција ЦЕТП ензима постала је атрактивна мета за произвођаче лекова деведесетих, када је сазнао да глодари који немају ЦЕТП имају високе нивое ХДЛ и отпорност на атеросклерозу .
Убрзо након тога (након што су истраживачи почели да их траже), идентификовано је и неколико људи који су имали мутације у њиховом ЦЕТП гену који се показао повезан са високим нивоима ХДЛ-а и знатно смањеним ризиком од обољења коронарне артерије (ЦАД) .
Импликација је била очигледна: Једноставно дизајнирајте лекове који инхибирају ЦЕТП, а ви ћете подићи ниво ХДЛ и тиме смањити кардиоваскуларне болести. Са великим напорима и великим трошковима, неколико фармацеутских компанија покренуло је велике програме да то уради. До средине 2000-их година, започело је клиничко испитивање са неколико обећавајућих ЦЕТП инхибитора, великом фанфарином и ентузијастичким пребројавањем предизражених пилића.
Дакле, изненадјење је било стварно када су током више од једне деценије резултати клиничких испитивања са ЦЕТП инхибиторима (најмање) били разочаравајући.
Први лек који је пропао био је торцетрапиб (Пфизер), 2006. године. У ИЛЛУМИНАТЕ студији, људи из популације са високим ризиком су рандомизирани да примају или торцетрапиб или плацебо (заједно са статином). Чинило се да је ЦЕТП инхибитор чинио оно што сви то желе: људи који су примали торцетрапиб имали су повећање нивоа ХДЛ-а за 72 посто и смањење ЛДЛ холестерола за 24 посто, тако да је предвиђено велико смањење кардиоваскуларних догађаја.
Међутим, десило се супротно. До краја студије, људи рандомизовани у торцетрапиб заправо су имали 25 одсто повећања кардиоваскуларних догађаја и 58 посто повећање смрти. Пфизер је брзо напустио торцетрапиб.
Експерти су изразили широко распрострањеност, изненадили изненађење због овог негативног резултата. Изненађење се претворило у оставку током наредних година, с обзиром на то да други инхибитори ЦЕТП-а нису успели да побољшају исход, упркос томе што су производили веома велике пораст ХДЛ холестерола.
У 2012. години Хоффман-Ла Роцхе је зауставио развој свог ЦЕТП инхибитора, далцетрапиба, када привремена анализа њиховог великог клиничког испитивања није показала никакву клиничку корист.
А у 2015. години Ели Лилли је за исти разлог зауставила развој евацетрапиба.
До 2015. године, скоро сви су веровали да је трагање ЦЕТП инхибитора постало слепа улица. Мерцк је заиста сматрао да је зауставио своје РЕВЕАЛ суђење са анацетрапибом у то доба, али је коначно изабрао да настави.
До тренутка када је Мерцк објавио објаву у јуну 2017. године, то је очигледан успјех ЦЕТП инхибитора, а не његов неуспјех, који се испоставило као изненађење.
У сваком случају, нико не би требало да буде изненађен
Ако бисмо пажљиво погледали оно што је познато о ХДЛ липопротеини и ЦЕТП-у, "изненађујући" исходи који се виде код различитих ЦЕТП инхибитора не би били толико изненађење.
Испоставило се да су дејства ЦЕТП ензима веома комплексна и има различите ефекте не само на ХДЛ холестерол већ и на ЛДЛ холестерол и на друге аспекте липидног метаболизма. Због ове сложености, стварно се не може предвидети прије него на који ће ефекат смањење ЦЕТП ензима имати на клиничке исходе. Истраживачка литература заправо пружа пуно доказа да инхибиција ЦЕТП-а може у неким околностима погоршати ствари.
На пример, док (као што смо приметили) неки људи са генетским смањењем активности ЦЕТП имају високе нивое ХДЛ-а и смањени ризик од кардиоваскуларних обољења, испоставља се да други који имају различито генетско смањење у ЦЕТП имају високе нивое ХДЛ већ повећан ризик од срчаних болести. Изгледа да ЦЕТП ензим понекад може промовисати, а понекад и заштитити од убрзане атеросклерозе, у зависности од генетског профила особе, од њиховог метаболичког стања, а вероватно и од других фактора.
Да би илустровали ову тачку, чини се да су истраживачи идентификовали подгрупе људи из истраживања ИЛЛУМИНАТЕ који су имали одређени генетски профил у коме је торцетрапиб смањио кардиоваскуларни ризик (упркос чињеници да је овај лек погоршао исходе у укупној популацији). Можда ће успешна употреба ЦЕТП инхибитора захтевати пажљиву селекцију пацијената, користећи генетски и / или метаболички профилисање.
Поента је да је успјех или неуспјех ЦЕТП инхибиције сложен и мултифакторан, а сви који тврде да су "изненађени" клиничким исходима са било којим од ових лијекова вјероватно не успијевају разумјети како је компликован овај проблем.
Да ли ће Анацетрапиб постати велики договор?
У истраживању РЕВЕАЛ-а, преко 30.000 људи са атеросклеротичном васкуларном болешћу је рандомизирано да примају или анацетрапиб плус хигх-досе аторвастатин или аторавстатин сам. После четири године, код оних који су примали анацетрапиб дошло је до смањења кардиоваскуларног ризика за 9%. Исход мерен у студији РЕВЕАЛ био је састав смрти од ЦАД-а, срчаног удара и захтева за реваскуларизацијом коронарне артерије (то јест, обилазница и / или стент ). Међутим, није било смањења укупне смртности.
У саопштењу за медије, Мерцк је назначио да ће "размотрити да ли да поднесу" одобрење за лијечење са ФДА. Ова очигледна ретикенција је неуобичајена за објављивање саопштења компаније за лекове најављујући успешно клиничко испитивање. Вероватно је прећутно признање да се величина користи од анацетрапиба појављује донекле маргинална, бар када се упореде са непознатим ризицима од дуготрајне терапије овом леком.
Анацетрапиб се дуго времена чува у масним ћелијама и тиме остаје у телу дуго времена. Ово би се могло испоставити као главна брига ако се, рецимо, ретка али озбиљна токсичност на крају открије. Овај фактор је онај који ће компанија морати да "размотри" јер одлучује да ли ће се кренути напред.
Дакле, чини се сумњиво да Мерцк очекује велике ствари из ове дроге и чини се посебно мало вероватним да ће анацетрапиб коначно постати блокбустер ЦЕТП инхибитор који су сви некада очекивали.
Сада се чини да је вероватније да анацетрапиб може постати, уопште, ниша у управљању кардиоваскуларним ризиком.
Реч од
Мерцково објављивање успјешног исхода у њиховом клиничком са ЦЕТП инхибитором анацетрапиба, иако охрабрујуће, у овом тренутку треба пажљиво сматрати.
С обзиром на разочаравајућу историју других ЦЕТП инхибитора, неке од специфичности овог одређеног лека, као и чињеницу да Мерцк сама по себи није неопходан за овај лек, не би требали постати превише узбуђени у овом тренутку о анацетрапибу као важном новом начину смањења кардиоваскуларног ризика .
> Извори:
> Космас ЦЕ, ДеЈесус Е, Росарио Д, и сар. ЦЕТП инхибиција: протекле неуспјехе и будуће наде. Увид у клиничку медицину: Кардиологија 2016: 10 37-42 дои: 10.4137 / ЦМЦ.С32667.
> ХПС3-ТИМИ55-РЕВЕАЛ колаборативна група. Ефекти Анацетрапиба код пацијената са атеросклеротичном васкуларном болешћу (РЕВЕАЛ). Н Енгл Ј Мед 2017; дои: 10.1056 / ХЕЈМоа170664.