Ваше тело има различите врсте бијелих крвних зрнаца. Једна врста, лимфоцит , долази у два главна типа: Б-ћелија и Т-ћелија. Овде, у контексту лечења карцинома, ми се углавном бавимо том другом врстом, Т-ћелијом.
Дакле, шта је терапија Т-ћелија химерне антиген рецептор (ЦАР)? Укратко, то је најсавременија терапија која генетски програмира сопствене Т-ћелије како би била боља у препознавању и нападу рака унутар.
То је један од вишеструких типова имунотерапија који се истражују. Ако сте заинтересовани за биотехнологију која стоји иза ове врсте терапије, детаљније објашњење како ЦАР ЦАР Т-ћелијска терапија нуди ту перспективу.
Овде се фокусира на ове "животне терапије" и друге сличне третмане који раде кроз Т-ћелије - "војнике имуног система" свог тела - да се боре против карцинома препознавањем и нападом туморских ћелија. Неке терапије рака које користе Т-ћелије вашег тела су већ одобрене, а други се очекују да ће врло брзо следити.
Блокирање пута са третманима заснованим на имунитету
Тинкирање са имунолошким системом вашег тијела да би се покушало борити против рака није потпуно ново. У ствари, постоје примери таквих терапија (који се фокусирају на Т-ћелијски одговор) који су већ добили ФДА одобрење: сипулеуцел-Т, ипилимумаб и блинатумомаб, на примјер.
Третман | Тип рака | Активност имуног система |
Сипулеуцел-Т (Провенге) | Одређени случајеви напредног рака простате |
|
Ипилимумаб (Иервои) | Одређени случајеви малигног рака коже меланома |
|
Блинатумомаб (Блинцито) | Релапсед или рефракторни прекурсор Б-ћелије акутна лимфобластна леукемија (АЛЛ) код одраслих и деце |
|
Један од њих, сипулеуцел-Т, звучи врло слично као ЦАР Т-ћелијска терапија у томе што користи ваше имунске ћелије које се прво сакупљају из крвотока појединачно, а затим се обрађују у лабораторији; они су активирани и учињени да буду више одзивни на туморске ћелије, затим инфицирани назад у крвоток као терапију.
Међутим, Сипулеуцел-Т се сматра "аутологном вакцином" или "аутологном ћелијском имунотерапијом", а не са ЦАР Т-ћелијском терапијом пошто се имунске ћелије обучавају да реагују, уместо да буду генетски манипулисане како би одговориле на туморске ћелије .
Инхибитори имунолошких контролних пунктова као што је ипилимумаб (изнад) раде са различитим механизмима вашег имуног система за "примену кочница" или "ударање педале за гас" на имунолошки систем тела, како би покушали да искористе имунолошку одбрану од рака. Ипилимумаб је само један пример лекова који функционише на овај начин. Још један примјер инхибитор имунолошког контролног пункта је пембролизумаб (Кеитруда), који циља "он-офф свитцх" за Т-ћелије, назване ПД-1.
ЦАР-Т ћелијске терапије: истинска "жива дрога"
Терапије ЦАР-Т ћелија, међутим, очигледно су њихова посебна ентитета. Т-ћелије су извучене из вашег тела, генетски програмиране да би боље препознали и убили туморске ћелије, а затим поново уведени као жива терапија. Ћелије се могу пројектовати и узгајати за само 21 дан, а онда се инфицирају натраг у крвоток.
Терапија ЦАР Т-ћелија није врста терапије која би се користила пре покушаја других третмана - бар, тренутно не. Ови новији третмани генерално произилазе из несрећне чињенице да, код пацијената са касном стадијумом болести, традиционални третмани канцера, укључујући хирургију, хемотерапију и радиотерапију, често имају ограничену ефикасност.
Дакле, до сада су терапије ЦАР-Т ћелија доступне само пацијентима који су се уписали у клиничка испитивања, јер се третман сматра смјерничним у САД, али се то ускоро може промијенити. Терапије ЦАР-Т ћелија би могле постати ФДА одобрене и доступне ван клиничких испитивања чим 2017-2018.
Следи кратка листа неких главних кандидата који се клинички развијају.
ЦТЛ019 (тисагенлецлеуцел) од Новартиса
ЦТЛ019 је терапија Т-ћелија заснована на ЦД19-специфичном химерном антиген рецептору (ЦАР).
Почнимо са распакивањем претходне реченице: ЦД19 је молекул на одређеним имунским ћелијама званим Б-ћелијама, а ове ћелије могу бити извор одређених врста леукемије и лимфома .
Једна доза ЦТЛ019 довела је до дугих ремисија и евентуално лекова (још не знамо) на резултате болесника у студијама које су имале опције лијечења.
Ево пропадања болести за које се ЦТЛ019 тренутно разматра:
- ЦТЛ019 је примио ознаку ФДА Бреактхроугх Тхерапи за лечење одраслих пацијената са релапсед / рефрацтори дифузним великим Б-ћелијским лимфомом (ДЛБЦЛ). (Лимфоми су генерално категоризовани у две основне групе: Ходгкин и нон-Ходгкин. Најчешћи тип не-Ходгкиновог лимфома је ДЛБЦЛ.
- ЦТЛ019 је такође одобрен за лечење релапседа или ватросталних педиатричких и младих одраслих пацијената са акутном лимфобластном леукемијом Б-ћелија (АЛЛ).
ЦТЛ019 је добио једногласно (10-0) гласање о одобрењу ФДА-овог Саветодавног комитета за онкологију, што значи да ствари изгледају обећавајуће за његово коначно одобрење. Новартис има за циљ да се ЦТЛ019 одобри за лечење поновљених или рефрактарних Б-ћелија АЛЛ код педиатричких и младих одраслих пацијената. Леукемија је број један рак детета, а АЛЛ је најчешћи облик, одговоран за око 25 процената рака у детињству. Постоје различити типови АЛЛ, укључујући Б-ћелију АЛЛ и Т-целл АЛЛ, а подтипови у себи могу носити сопствене прогнозе.
ЦТЛ019 је тренутно под приоритетним прегледом и благовремено одобравање ће учинити прву ЦАР-Т ћелијску терапију доступном. Третман ЦАР Т-ћелија би био доступан само за мали број деце и младих чија леукемија не одговара на стандардну негу. Ови пацијенти обично имају лошу прогнозу, али у кључном испитивању терапије у скоро десетак земаља, 83 посто пацијената отишло је у ремисију. Годину дана касније, две трећине су остале тако.
Због тога што лечење уништава не само леукемске Б-ћелије, већ и здраве сорте за борбу бактерија, пацијентима је потребно лечење како би их заштитили од инфекције. Примају инфузије имунолошких глобулина сваких неколико мјесеци као заштитну меру.
Један од најчешћих нежељених ефеката назива се синдром спровођења цитокина, који узрокује високу температуру и симптоме сличне грипу који у неким случајевима могу бити толико опасни да пацијент заврши интензивном бригом. Друга главна брига је неуротоксичност, што може довести до привремене конфузије или потенцијално смртоносног отока мозга.
Да би се потрудила да обезбеди безбедност пацијента, Новартис не планира типичну производњу производа, јер је лек потиснут што је могуће шире и агресивно. Умјесто тога, компанија ће одредити 30 до 35 медицинских центара за лијечење терапије. Многи од њих су учествовали у клиничком испитивању, а сви су се обучили.
Акицабтагене Цилолеуцел од стране Ките Пхарма
Ситуатед ин Санта Моница, Цалифорниа, Ките Пхарма је компанија која се фокусира на ћелијске терапије које су пројектовале ЦАР и Т-ћелијски рецептори. Ките развија ЦАР Т-ћелијску терапију под називом акицабтагене цилолеуцел, која је тренутно под приоритетном прегледом у САД за лечење болесника са рефракторним агресивним нон-Ходгкин лимфомом (НХЛ). Пацијенти са рефракторним агресивним НХЛ-ом суочавају се са директном прогнозом са само 50 посто шанси да преживи шест месеци. Ово наглашава хитну медицинску потребу за ове пацијенте.
Као и ЦТЛ019, аксикабтаген цилолеуцел такође циља на антиген ЦД19, протеин изражен на ћелијској површини лимфома Б-ћелија и леукемија. Т ћелије пацијента су пројектоване тако да експримирају химерни рецептор антигена (ЦАР) за циљање антигена ЦД19.
У процесу развоја и одобравања лека, акицабтагене цилолеуцел има сличан профил као код ЦТЛ019, с тим да се фокус на малигнитетима који имају Б-ћелијско порекло, али Б ћелија АЛЛ изгледа да није дио његовог клиничког развоја у ово вријеме.
Ево пропадања болести за које се тренутно разматра аксикабтаген цилолеуцел:
- Акицабтагене цилолеуцел је добио одобрење статуса пробојног терапије за дифузни велики Б-ћелијски лимфом (ДЛБЦЛ), трансформирани фоликуларни лимфом (ТФЛ) и примарни медијстенични Б-ћелијски лимфом (ПМБЦЛ) од стране УС ФДА и приоритетних лекова (ПРИМЕ) регулаторна подршка за ДЛБЦЛ у ЕУ.
Прихватање као пролазну терапију од стране ФДА подржавају подаци из истраживања фазе 2 ЗУМА-1 који су задовољили примарну крајњу тачку објективног одговора (ОРР) забележеног након једне инфузије аксикабтагене цилолеуцела са 82 процента (п <0,0001). При средњем праћењу од 8,7 месеца, 44 процента пацијената је имало стални одговор, у који је укључено 39 процената пацијената у комплетном одговору (ЦР).
Заједнички нежељени догађаји укључују опадање здравих ћелија које се боре против инфекције и помажу крвљу. Као и код ЦТЛ019, један од најчешћих нежељених дејстава назива се синдром спровођења цитокина, који узрокује високу температуру и симптоме попут грипа који у неким случајевима могу бити толико опасни да пацијент заврши у интензивној бриги. Енцефалопатија може довести до привремене конфузије или потенцијално смртоносног отока мозга. У току регистрационог суђења дошло је до три смртних случајева не због прогресије болести, од којих су два догађаја сматрана везаним за аксикабтагене цилолеуцел. Опет, очекује се да ће клинички развој ових лекова наставити са опрезом.
ГоЦАР-Т, кандидат за солидне туморе од стране Беллицум Пхармацеутицалс
Хоустон, у Беллиссум Пхармацеутицалс, у Текасу, има кандидате за лекове који укључују БПКС-601 (ГоЦАР-Т кандидат за солидне туморе, дизајниран са власничким прекидачем за активацију иМЦ за побољшање ефикасности, фаза И) и БПКС-701 - кандидат за ТЦР кандидат за солидне туморе , дизајниран са сигурносним прекидачем ЦаспаЦИДе, фаза И).
Дакле, шта све то значи? У суштини ова група ради на побољшању ЦАР Т-ћелијске технологије тако да ће клиничару омогућити већу контролу над одговором Т-ћелија. ГоЦАР-Т ћелије су дизајниране само да буду потпуно активиране када су изложене и ћелијама карцинома и агенсу који се зове римидуцид. Дакле, идеално, лекар би могао да контролише степен активације ЦАР-Т ћелија тако што ће прилагодити распоред римидуцидне администрације, али би се убијање ћелија и даље дешавало на начин који зависи од тумора.
Остали кандидати
Јуно је компанија која се сада фокусира на ЈЦАР017, ЦАР-Т ћелијски производ који циља на ЦД19. Јуно тражи ЈЦАР017 на тржишту већ 2018. године за НХЛ. Компанија је у партнерству са Целгеном у овим напорима.
ЗИОПХАРМ Онколологија има производ специфичан за ЦД19 и ради на ЦД33-специфичној ЦАР Т-ћелијској терапији за релапсед / рефрацтори акутну миелоидну леукемију (АМЛ). НантКвест је компанија за имунотерапију фокусирана на употребу ћелија природних убица (НК) за лечење рака, заразних болести и инфламаторних болести.
Платформа базирана на НК ћелији је дизајнирана да индукује ћелијску смрт против рака или заражених ћелија помоћу три различита начина директног убијања помоћу активираних НК ћелија (аНК); убиство посредовано антителима користећи хаНКс и циљано активирано убијање користећи таНКс.
Реч од
Неки од раних резултата из ЦАР-Т ћелијске терапије били су веома узбудљиви, нудећи нове терапије групама пацијената који раније никада нису имали такве опције. Ипак, било је неуспјеха, и прилично мало проблема са рјешавањем како би се ове терапије учиниле што ефикаснијим уз најмању количину токсичности.
Како истраживачи сазнају више о имунолошком одговору који се користи у овим терапијама, као ио утицају на циљане малигне болести, требало би се појавити јаснија слика о ризицима и користима.
> Извори:
> Ванг М, Иин Б, Ванг ХИ, Ванг РФ. Тренутни напредак у имунотерапији канцера на основи Т-ћелија. Имунотерапија . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Бхој ВГ, Архонтоулис Д, Вертхеим Г, и др. Перзистентност дуготрајних плазма ћелија и хуморални имунитет код особа које одговарају ЦД19-усмереној ЦАР Т-ћелијској терапији. Крв. 2016; 128 (3): 360-370.
> Ките прими америчку Преиспитивање прехрамбених и фармаколошких лекова за Акицабтагене Цилолеуцел. хттп://ир.китепхарма.цом/релеаседетаил.цфм?релеасеид=1028075 Приступио јули 2017.
> Моррис ЕК, Стаусс ХЈ. Оптимизација терапије Т-ћелијског рецептора за хематолошке малигности. Крв . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Парк ЈХ, Геиер МБ, Брентјенс РЈ. ЦД19-циљана терапија ЦАР Т-ћелија за хематолошке малигности: тумачење клиничких резултата до данас. Крв . 2016; 127 (26): 3312-3320.