Ли-Фраумени синдром или ЛФС је генетско стање које предиспозира појединца различитим врстама рака. Људи са ЛФС-ом често развијају ове врсте рака раније у животу него што је типично у општој популацији. Можда постоји већи ризик од секундарних или последичних канцера у ЛФС-у.
Синдром је први пут препознат у неколико породица које су развиле широк спектар различитих врста рака, нарочито саркома, раније у животу.
Поред тога, чини се да су чланови породице вероватније развијали вишеструке, нове и различите врсте рака у току свог живота. Фредерицк Ли и Јосепх Фраумени, Јр, били су доктори који су први пут пријавили о овим налазима 1969. године, и тако је добио ЛФС име.
Зашто већи ризик од ризика?
Људи са Ли-Фраумени синдромом имају већи ризик од рака јер су наследили оно што је познато као мутација герминалне линије у важном гену ТП53.
Генитална мутација је генетска промена која се десила у родној линији родитеља погођеног појединца - односно, мутација се најчешће јавља у ћелијама у јајницима или тестисима који изазивају јаје и сперму. Мутације у овим ћелијама су једине врсте мутација које се могу пренети директно на потомство у време концепције када се јајно и сперматозо састају да би се формирао зигот. Према томе, мутације герминалне линије утичу на сваку ћелију у телу новог потомства; Насупрот томе, соматске мутације се развијају негде у појединцу у неком тренутку након зачећа, или много, много касније, и утичу на променљиви број ћелија у телу.
Кључне мутације гермлине у породицама са ЛФС су оне које утичу на функцију ТП53 гена. У свету истраживања рака, ТП53 гена је толико критична да се зове "чувар генома".
ТП53 је гене супресора тумора - то јест, то је ген који штити ћелију од једног корака на путу ка раку.
Када овај ген мутира тако да не функционише како је намеравано, или тако да је његова функција знатно смањена, ћелија може напредовати до рака, често у комбинацији са другим генетским променама. Тестирање за мутације ТП53 гермлине је прво развијено 1990. године када је потврђена веза између п53 и ЛФС. Од тада је откривено скоро 250 мутација у целом ТП53 гену.
Мутација у другом гену, хЦХК2, такође је повезана са ЛФС, међутим, њен значај није јасан. ХЦХК2 ген је тумор супресорски ген који се активира као одговор на оштећење ДНК. Само мали број породица носи ову мутацију, а они погођени имају сличан распон малигнитета као и они са ТП53 мутацијама.
Колико је висок ризик?
Процењено је да, уопштено, особа са ЛФС има 50 процената шансе за развој рака до 40 година и чак 90% шансу до 60 година. Ако имате ЛФС, ваш појединачни ризик делимично зависи од без обзира да ли сте мушко или женско, са женама које имају више ризике него мушкарци.
Ако погледате животни ризик од карцинома код мушкараца и жена са ЛФС у старости од 50 година, ризик од развоја рака се разбија на следећи начин: 93 процента за жене и 68 процената за мушкарце.
Ако раде на раку, жене такође имају тенденцију да развију тај рак у ранијем узрасту: 29 година, у просеку, у односу на 40 година старости код мушкараца.
Већи ризик код жена је углавном због рака дојке са раним почетком, према студији Маја и колега. Ови истраживачи су такође открили да је међу женама које су позитивно тестирале мутације ТП53, рак дојке био далеко најчешћи малигни. Кумулативна инциденца рака дојке била је око 85 процената у старости од 60 година. У истој студији, ризик од карцинома дојке значајно се повећао током 20-их година живота, потврђујући да је скрининг рака дојке почевши од 20 година добра пракса код жена са ЛФС.
Овај ниво ризика за мутације ТП53 је упоредив са оним код жена са мутацијама герминалних линија у БРЦА1 и БРЦА2-ови гени су се уздигли у популарност са популарним извештавањем о генетском тестирању мутација БРЦА1 / 2 и превентивних мастектомија (од познатих личности као што је Ангелина Јолие).
Који су главни ризици укључени?
Било који рак може се развити у било којој особи у било ком тренутку. Међутим, познати су људи са ЛФС који имају рану дијагностику рака и висок ризик од животног века од неколико "кључних" врста карцинома, укључујући следеће:
- Остеосарком - најчешћа врста рака која почиње у костима
- Саркоми меког ткива - врста канцера која се развија из одређених ткива, попут масти, мишића, живаца, влакнаста ткива, крвних судова или дубоких кожних ткива
- Рани рак дојке на почетку
- Тумори мозга
- Леукемија - канцер ћелија које формирају крв
- Адренални кортикални карцином - карцином надбубрежног кортекса, који је спољни слој надбубрежних жлезда. Надбубрежне жлезде леже на бубрезима и играју важну улогу у различитим хормоналним функцијама.
У студији из 1997. године од Клеихуеса, најчешће идентификовани сарком у ЛФС-у био је остеосарком, што одговара 12,6 посто случајева, праћен туморима мозга (12 процената) и саркома меких ткива (11,6 процената). Од саркома меког ткива најчешће су идентификовани рабдомодосаркоми (РМС). Остали мање учестали саркоми су фиброзаркоми (који се више не сматрају правим ентитетом), атипични фиброксантоми, леиомиосаркоми, орбиталне липосаркоме, саркоми вретенцних ћелија и недиференцирани плеоморфни саркоми. Хематолошке неоплазме или канцери у крви (као што су акутна лимфобластна леукемија и Ходгкинов лимфом) и адренокортикални карциноми десили су се на фреквенцији од 4,2 и 3,6 процената, респективно.
Како је идентификовано више породица са генетским мутацијама типичним за ЛФС, много више карцинома је имплицирано.
ЛФС рак спектар се проширио на укључивање меланома, плућа, гастроинтестиналног тракта, штитне жлезде, јајника и других карцинома.
На основу традиционалних процена, ризик од развоја саркома меког ткива и рака мозга најједноставнији је у детињству, док је ризик од остеосаркома најизраженији током адолесценције, а ризик од рака дојке код жена се значајно повећава око 20 година и наставља се у старије одрасли. Ове статистике су подложне променама, међутим, пошто се праксе тестирања за гене предиспозиције рака развијају.
Како је дефинисан Ли-Фраумени синдром?
Постоје различити критеријуми и дефиниције за овај синдром. Неки су инклузивнији од других. Класична ЛФС је нај рестриктивнија дефиниција, јер захтева дијагнозу саркома пре 45 године, док се следеће дефиниције, као што су Цхомпрет критеријуми, покушале склонити развоју научних сазнања о врстама тумора и о старости при дијагнози.
Класични ЛФС критерији:
- Дијагностикује се сарком (тип канцера који обухвата ћелије мишићног / скелетног / зглобног / мастног порекла) пре 45 година и
- Родитељ првог степена (родитељ, брата или дијете) са било којим раком дијагностификован прије 45 година и
- Још један рођак првог или другог степена (укључујући тетке, ујаке и још много тога) са било којим раком дијагностификованим пре 45 година старости или са саркомом дијагностикованим у било које доба.
Ли-Фраумени-лике (ЛФЛ) критерији:
- Критеријуми ЛФЛ-а бацили су ширу мрежу како би укључили друге врсте карцинома и укључили неке рођаке дијагностиковане након 45 година старости и постоје двије различите дефиниције у употреби:
- Дефиниција береза: Дијагностикован вам је било који рак или сарком у дјетињству, тумор мозга или адренокортикални карцином дијагностикован пре 45 година и рођак првог или другог степена са типичним раком Ли-Фраумени (саркома, рак дојке, тумор мозга, адренокортикални карцином или леукемију) у било којој доби и рођац првог или другог степена са било којим раком пре 60 година.
- Дефиниција јегуља: Имате 2 рођака првог или другог степена са малигињама везаним за Ли-Фраумени (сарком, рак дојке, тумор мозга, леукемија, адренокортикални тумор, меланом, канцер простате, рак панкреаса) у било ком добу.
Цхомпрет критеријуми:
- Имате тумор који спада у спектар тумора Ли-Фраумени (сарком меког ткива, остеосарком, пременопаузални рак дојке, тумор мозга, адренокортикални карцином, леукемија или бронхоалвеоларни карцином плућа) пре 46-ог година и најмање један први или други, степен релације са тумором Ли-Фраумени (осим рака дојке, ако имате рак дојке) прије 56 година старости или са више тумора или
- Имате више тумора (осим више тумора дојке), од којих 2 припадају спектру тумора Ли-Фраумени, а први од њих се догодио пре 46 година или
- Дијагностикује вам адренокортикални карцином или тумор хороидног плексуса, без обзира на породичну историју.
Према прегледу ЛФС-а од стране Сцхнеидер-а и колега, најмање 70% испитаника који су дијагностиковани клинички (тј. Користећи дефиниције као што су горе наведени) имају идентификоватну штетну мутацију гермне линије у ТП53 тумор-супресорском гену.
Менаџмент рака
Ако појединац са ЛФС-ом развије карцином, препоручује се рутинско лечење карцинома, изузев рака дојке, у којем се препоручује мастектомија, а не лумпектомија, како би се смањили ризици од другог рака дојке, али и да се избегне радиотерапија.
Особе са ЛФС-ом се савјетују да избјегну зрачну терапију кад год је то могуће, како би се ограничио ризик за секундарне малигне болести изазване секундарним зрачењем. Међутим, када се зрачење сматра медицинским потребним да би се побољшала шанса за преживљавање из датог малигнитета, може се користити на основу дискреције лекара који лечи и пацијента.
Скрининг и надзор
Постоји све већи позив стручњака да формирају консензус о томе како породице са ФЛС-ом треба да буду прегледане и бринете. Нажалост, док се наука брзо развија, такав консензус још увијек не постоји у свим областима.
Учесталост штетних ТП53 мутација у општој популацији није позната, а права фреквенција ФЛС-а није позната. Процене се разликују између 1 на 5.000 и 1 у 20.000. Како више породица пролази кроз тестирање ТП53, истинска преваленција ЛФС-а може постати јаснија.
Решавање ризика од рака дојке
У Сједињеним Државама, Национална свеобухватна мрежа рака (НЦЦН) препоручује годишњи МРИ за груди од 20-29 година и годишњу МРИ и мамографију од 30 до 75 година. У Аустралији, националне смјернице препоручују да се нуди двострука мастектомија, у супротном се препоручује годишња МРИ од 20 до 50 година. Сцхон и колеге препоручују да се опција за смањење ризика смањују билатерална мастектомија или скрининг дојке треба узети у обзир код жена без рака са мутацијом у ТП53 гену.
Препоруке НЦЦН-а
На основу закључка да се ризик од рака дојке знатно повећава након друге деценије, препоруке су укључивале да би билатерална мастектомија требала бити разматрана од 20 година. Годишњи ризик од рака дојке је висок око 40-45 година, а затим се смањује, тако да је билатерална мастектомија мање је вјероватно да ће имати користи женама преко 60 година.
- Свјесност дојке, почевши од 18 година, са периодичним, доследним самопосједом дојке.
- Клинички преглед дојки, сваких 6-12 месеци, почевши од 20 година
- Старост 20-29 година, годишња скрининг МРИ груди са контрастом
- Старост 30-75 година, годишња скрининг МРИ груди са контрастом и мамографом узимајући у обзир томосинтезу
- Старост> 75 година, менаџмент треба разматрати на индивидуалној основи.
- За жене са мутацијом ТП53 који се лече за раком дојке и који нису имали билатералне мастектомије, скрининг са годишњим МРИ и мамографом дојке треба наставити како је горе описано.
- Када се дискутује о опцији мастектомије за смањење ризика, требају бити заступници у погледу степена заштите, степена специфичног ризика од канцера, могућности опоравка и конкурентних ризика од других облика рака. Психосоцијални, социјални и квалитетни животни аспекти подвргнуте мастектомији за смањење ризика треба укључити у такве дискусије.
Решавање другог ризика од рака
Препоруке НЦЦН-а
- Свеобухватни физички преглед укључујући неуролошки преглед са високим индексом сумње за ретке карциноме и друге малигне болести код преживелих од рака сваких 6-12 месеци.
- Колоноскопија и горња ендоскопија сваке 2-5 година почевши од 25 година старости или 5 година пре најстаријег познатог рака дебелог црева у породици (у зависности од тога шта прво долази).
- Годишњи дерматолошки преглед почиње на 18 година.
- Годишње МРИ
- Годишњи МРИ мозга може бити изведен као део МРИ тела или као посебан испит.
Остали облици скрининга и надзора
Постојало је пилот испитивање позитронске емисионе томографије (ФДГ-ПЕТ) / ЦТ скенирања код одраслих са ЛФС-ом који су открили туморе у три од 15 појединаца. Ови ПЕТ-ЦТ скени, иако сјајни за проналажење одређених тумора, такође повећавају изложеност радијацији сваки пут када се то уради, па је овај метод скенирања био заустављен и премештао се на МРИ целог тела за одрасле са ТП53 штетним варијантама.
Неколико истраживачких група почело је да користи интензивни програм скрининга, укључујући брзу МРИ у целом телу, МРИ мозга, абдоминални ултразвучни преглед и лабораторијске тестове надбубрежне кортикалне функције. Овакав програм надзора може побољшати преживљавање људи са ЛФС-ом откривањем тумора пре него што дође до симптома, али је потребно више студија да би се показало да овакав режим ради код одраслих и деце са ЛФС.
Појединци са ЛФС-ом су упитани о својим ставовима према надзору рака, а већина изгледа да верује у вредност надгледања ради откривања тумора у раној фази. Такође су пријавили осећај контроле и сигурности у вези са учешћем у редовном програму надзора
Тестирање деце за ТП53 мутације
Могуће је тестирати децу и адолесценте за обележене мутације ЛФС-а, али су се питали о потенцијалним ризицима, користима и ограничењима за то, укључујући недостатак доказаних стратегија надзора и превенције и забринутост због стигматизације и дискриминације.
Препоручено је да се тестирање појединаца млађих од 18 година старости за ТП53 патогене варијанте врши у оквиру програма који пружа и информације о предтесту и пост-тест и савјетовање.
> Извори:
> Баллингер МЛ, Бест А, Маи ПЛ, и др. Базни надзор у Ли-Фраумениовом синдрому коришћењем целог тела магнетном резонанцом: мета-анализа [објављена на интернету 3. августа 2017. године]. ЈАМА Онцол.
> Цорреа Х. Ли-Фраумени синдром. Ј Педијатр Генет. 2016; 5 (2): 84-88.
> Катхерине Сцхон и Марц Тисцхковитз. Клиничке импликације мутација герминалних линија у рак дојке: ТП53. Рак дојке се понаша. 2018; 167 (2): 417-423.
> Маи ПЛ, Бест АФ, Петерс ЈА, ет ал. Ризици првих и следећих канцера између ТП53 мутација-носача у НЦИ ЛФС кохорти. Рак . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> Смернице НЦЦН клиничке праксе у онкологији 1.2018 - 3. октобра 2017. године: Генетска / породична процена високог ризика: дојке и јајника. Смернице НЦЦН клиничке праксе: хттп://ввв.нццн.орг/профессионалс/пхисициан_глс/пдф/генетицс_сцреенинг.пдф.
> Тинат Ј, Боугеард Г, Баерт-Десурмонт С, и др. 2009 верзија Цхомпрет критеријума за Ли Фраумени синдром . Ј Цлин Онцол. 2009; 27 (26): е108-9.